2017基礎醫學理論基礎必備知識考點
從基因水平看,細胞增殖分化異常,實際上是細胞增殖分化基因的調控異常。下面是本站小編分享的一些相關資料,供大家參考。
細胞增殖的調控異常與疾病
細胞增殖包括三個部分:細胞生長、DNA複製和細胞分裂。細胞增殖通過細胞週期實現。
(一)細胞週期與調控
1、細胞週期的概念、特點和分期
細胞週期(cell cycle)分為四個連續階段:G1期(合成前期)--S期(DNA合成期)--G2期(DNA合成後期)--M期(有絲分裂期)。
處於穩態更新的細胞:粘膜、皮膚細胞
處於條件更新的細胞(又稱G0期細胞):肝、腎細胞。
終端分化細胞:神經細胞,心肌細胞。
細胞週期特點:單向性;階段性;檢查點;細胞微環境影響。
2、細胞週期的調控
(1)細胞週期自身調控:由週期素和週期素依賴性激酶(CDK)的結合和解聚驅動。CDI起抑制作用。
週期素:①分三種G1期、S期和G2/M期。分別在相應期高表達。②週期素作為調節亞基,需與催化亞基CDK結合,激活相應的CDK和加強CDK對特定底物的作用,驅動該期前行。③恆定表達,有絲分裂時消失是因為降解大於合成。在間期積累是由於合成大於降解。CDK的'活性隨週期素的波動而波動,但CDK的分子濃度在各期是穩定的。
增殖細胞核抗原(PCNA):細胞週期相關蛋白,不與CDK結合,作為DNA聚合酶的附屬蛋白,促進DNA聚合酶延伸DNA,在S期濃度最高,故可作為S期標誌物之一。
細胞週期素依賴性激酶(CDK):①一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。②CDK激活依賴於cyclin,cyclin達到一定閾值,與CDK結合成cyclin/CDK複合體,激活CDK;③CDK的活化部位被磷酸後,CDK才有活性;④CDK活性還受其上游的CDK活化激酶影響;⑤滅活可通過泛素介導,CDI也可抑制CDK活性;⑥分子濃度在正常細胞週期各階段穩定。
細胞週期素依賴性激酶抑制因子(CDI):主要包括Ink4和Kip。Kip以化學劑量方式,抑制與DNA複製相關的mRNA的轉錄和抑制H1組蛋白的磷酸化來抑制細胞週期;Ink通過抑制CDK4的激酶活性,間接抑制mRNA的合成。
泛素依賴的蛋白溶解系統:包括兩條不同的蛋白水解途徑—CDC34途徑(水解CDI促進細胞從G1期轉到S期);後期促進複合體途徑(水解後期抑制因子和S期的cyclin)
抑癌基因產物P53和pRb蛋白:均作用於G1期,阻止G1→S期轉化。
細胞週期檢查點:分三種—①DNA損傷檢查點,G1/S交界處;②DNA複製檢查點:S/G2交界處;③紡錘體組裝檢查點:管理染色體的正確分配。
CDK既是細胞週期轉折的調節因子,也是細胞週期檢查點的效應器。
(2)細胞外信號對細胞週期的調控:包括增殖和抑制信號。
增殖信號:大多數肽類生長因子。
抑制信號:轉化生長因子β(TGF-β),使細胞阻滯於G1期,機制是下調cyclin和CDK等的表達,主要是在G1期抑制CDK4的表達。
(二)細胞週期調控異常與疾病
增殖異常的疾病:再障、白癜風、前列腺肥大、動脈粥樣硬化、家族性紅細胞增多症
分化異常的疾病:肥胖症、遺傳性血紅蛋白病、肌營養不良
增殖分化異常:惡性腫瘤、銀屑病、畸胎瘤、先天畸形、高IgM血癥。
1、細胞週期調控異常與腫瘤
腫瘤的生物學特徵之一就是惡性增殖,主要是細胞內CDK活性增高所致。
(1)細胞週期蛋白的異常:cyclin過量表達。cyclin D1又稱為Bcl-1。cyclin D1過表達的原因:①基因擴增—這是其過量表達的主要機制;②染色體倒位;③染色體易位。
(2)CDK增多:腫瘤細胞主要見於CDK4和CDK6的過度表達。CDK4可能是TGF-β介導增殖抑制的靶蛋白。
(3)CDI表達不足和突變:
①InK4失活:InK4與腫瘤發生相關的基因變異以缺失為主,錯義突變也常見。
②Kip含量減少:Kip中的P21cip1是P53下游靶分子。而P27kip1基因突變被認為是致死性的,而不是造成細胞轉化。
(4)檢查點功能障礙:
P53基因的突變或丟失可導致細胞分裂異常。P53過度表達,可直接激活bax凋亡基因或下調bcl-2抗凋亡基因表達而誘導凋亡。Li-Fraumeni癌症綜合徵患者就是因為遺傳一個突變的P53基因,因而腫瘤高發。
2、其他疾病
(1)家族性紅細胞增多症:EPO受體羧基端基因突變,導致造血細胞磷酸酶不能發揮作用。EPO受體受刺激後持續傳遞增殖信息,導致大量紅細胞產生。CD40配體缺乏可導致高IgM血癥。
(2)遺傳性B細胞免疫缺陷病:Bruton病是因為Bruton酪氨酸激酶的基因突變造成的。
(3)白癜風:角質形成細胞調節表皮黑素細胞的增殖分化與功能。
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