世界級難題是如何破解的

8月21日凌晨，一位德國同行的電話，打亂了清華大學生命科學學院院長施一公的工作計劃。這位德國同行，剛剛看到了《科學》在線發表的施一公團隊撰寫的兩篇關於剪接體結構及其工作機理的研究長文。

這幾天，有關施一公的“新聞”不斷。6天前的8月18日，他的研究團隊剛剛在《自然》在線發表了一篇研究長文，首次揭示了分辨率高達3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結構，為理解阿爾茨海默症的發病機理提供了重要基礎。翌日，他擬任清華大學副校長的任命，進入公示期。

然而，這一次，施一公説，這兩篇論文帶給他的興奮，超出了過去25年科研生涯的總和。

21日中午，記者第一時間趕到清華大學，與施一公和他的3名85後團隊成員展開了一場對話。

“不可能完成的任務”

記者：剪接體結構解析被公認是結構生物學領域的終極難題，你們是如何完成這看似“不可能完成的任務”的？

施一公：要説完成，首先得開始做。這麼多年，世界級難題——剪接體結構解析一直襬在那裏，結構生物學界所有的科學家都知道。但由於研究它實在是難度太大，而科研方法與技術又相對不成熟，所以，很多科學家都沒有冒險進入這個領域。

早在10多年前，我就曾想研究剪接體結構，但也是因為膽量不夠，擱置了下來。直到6年前，經過反覆的研討和認真的準備，我終於下定決心，進入這個領域研究。

杭婧（施一公團隊成員、清華大學醫學院博士研究生）：剛剛加入施老師的團隊，就被通知要做這樣一個“最難”課題，壓力很大。我也經常在想，國內外很多強有力的競爭對手，都在這一領域裏探索了多年，我們進入的時間不長，沒有太多經驗，真的能夠做好嗎？

施一公：我很理解學生們的心情。所以，我就讓他們從小處着手，從解析剪接體複合物中的一些重要組成蛋白的結構開始，積累經驗、樹立信心，逐步接近目標。這些工作漸漸取得了一些成果，例如2014年初，團隊首次報道了剪接體複合物中重要組成蛋白Lsm七聚體及其在RNA結合狀態下的晶體結構，文章發表於《自然》。但這些成果遠遠不夠。

記者：什麼時候開始真正進入剪接體結構的解析？

萬蕊雪（施一公團隊成員、清華大學醫學院博士研究生）：去年年底，我們真正開始做剪接體蛋白純化的工作，我和杭婧查閲了大量的科研文獻，做了無數次實驗，最後在施老師的指點下，確定選擇裂殖酵母作為實驗對象。現在看來，這個實驗對象找得很準。

施一公：純化工作做得非常棒。擁有極為成熟的樣品處理方法同樣很關鍵。我們可以讓蛋白質服服帖帖、性質穩定，成為適合結構解析的樣品。這是我們實驗室的絕招。

杭婧：的確如此。具體的實驗步驟很難用言語表達清楚。不過，這也正是我們實驗室的優勢所在，可以在前輩的引領下少走彎路。

施一公：我們團隊的閆創業改進了計算方法和單顆粒篩選方法，實現了針對局部區域的精細優化，從而計算出了高分辨率的酵母剪接體的冷凍電鏡三維重構密度圖。這是一種我們針對這個課題專門發展的計算方法。

記者：每一個重大成果的背後，都不會一帆風順。

施一公：當然，數據收集和處理是一件相當麻煩的事情。他們三個人要24小時輪流“趴”在電鏡平台和計算機前，每半分鐘記錄一次數據，平均一個人一天要做960次記錄。我記得有一次，小閆受不了了，跑來跟我説：施老師，咱能不能再招兩個能熬夜的新人。

記者：昨天，我加了杭婧的微信，看了看她的朋友圈，發現有這麼兩條狀態：6月5日凌晨4：07，體重狂掉十斤……6月18日凌晨2：20，算一算，已經連續工作四十二個小時未眠。人生能有幾回搏？

閆創業（施一公團隊成員、清華大學生命科學學院博士）：六月份，我們和施老師一起寫論文，經常要熬到第二天早上五六點。工作結束後，我們仨沒什麼事，就回去補覺。但施老師早上八點就要給學生上課，下午緊接着還有會議，真的很累。

施一公：六月上旬的一天凌晨，我忙完了所有事後回到實驗室，開始加班加點撰寫這項科研成果的學術論文。凌晨3點，我突然發現自己尾椎以下動不了了，緩了十多分鐘，才有知覺。我趕緊跑到樓道猛走了幾圈，見有好轉，我才坐下來繼續寫論文。

杭婧：當時真的把我們嚇壞了。

記者：從什麼時候開始，看到了希望？

杭婧：在課題小組長周麗君博士畢業出國接受博士後訓練之後，課題的重擔落在了我和萬蕊雪身上。沒有了師兄、師姐可以請教，我們只能依靠閲讀大量的文獻和反覆進行試驗來不斷探索前行。到了課題的攻堅階段，每天在實驗室的工作時間能達到14到16小時。今年3月底，當我們第一次在電鏡下看到蛋白大概的樣子時，我們簡直高興到“爆”，覺得希望來了。

施一公：之前我還和他們説，咱們做到20埃以下，就把論文發表了，讓大家知道你們的研究成果。但在今年4月做數據處理時，我們驚喜連連，從11埃到5埃，再從5埃到3.9埃，最後是3.6埃！跟白日做夢似的。

科學研究不能憑運氣，更沒有捷徑

記者：四天前，你剛剛在《自然》上發表了一篇研究長文。現在，你又在《科學》連發兩篇學術論文。為什麼又是你的團隊先拔頭籌？

施一公：可能有人會説，施一公完全是運氣好，但我要強調的是，科學研究不能憑運氣，更沒有捷徑。我們所創造的每一點進步，都是整個團隊用努力換來的。

僅就剪接體的科研成果而言，我認為，我們有着足夠的膽量去挑戰這個“終極難題”。可喜的是，這三名學生和我一起挺了過來，我為他們驕傲。杭婧和萬蕊雪從2014年初開始，已經有一年半的時間沒有發表任何學術論文，一直潛心做研究，我知道，他們的壓力非常大。這三個人每個人都有自己的專長，並且在專長的領域裏達到了很高的水平。正因為他們都在科研上訓練有素，才使我們的團隊能率先取得這一成果。

杭婧：施老師是我們團隊的總指揮和軍師。他在課題選擇上很有遠見，不跟風，而是把握合適的時機。同時，他又特別嚴謹細緻，邏輯分析能力很強，指導我們努力的方向。

萬蕊雪：每次我們做完實驗，都會與施老師進行一次全面檢驗。他會提出很多細節問題，幫助我們發現設計上的漏洞。施老師每週末都會給我們開會，討論科研進展、分析問題等等，雷打不動。

施一公：在我看來，經過持續不斷的科學訓練，他們的水平確實有了提高。小閆是清華化學生物基科班的本科生，從2008年加入我的實驗室後，就開始學習用X射線解析晶體結構，後來他又開始學習使用冷凍電鏡，始終專注在數據處理和建模領域。如今，他已開始自己開發電鏡結構解析的方法，也許已經成為全世界該領域最高水平的專家之一。一些國際知名研究團隊都在“挖”他。

所有因素拼湊在一起，才會有現在的成果

記者：在科研方法上，你們是否也有了新的進展？

施一公：的確。一直以來，研究蛋白質結構有三種主要方法：X射線晶體衍射、核磁共振、單顆粒冷凍電子顯微學（冷凍電鏡）。過去用得更多的是X射線晶體衍射。但是，剪接體非常特殊，屬於比較大的細胞機器，而且是由多個核酸蛋白亞複合物組成的動態結構，很難獲得晶體進行結構解析。

因此，可以説，如果沒有冷凍電鏡技術，就完全不可能得到剪接體近原子水平的分辨率。當然，這也得益於近些年冷凍電鏡在技術上取得的革命性突破。很早以前，我就曾和時任清華大學黨委書記的陳希説，希望可以投資建立冷凍電鏡平台，很快就得到了學校的支持，清華也因此擁有了全亞洲第一台冷凍電鏡平台，也是當今世界最大的平台之一。

我想説的是，只有把所有的因素拼湊在一起，才會有現在的科研成果。

記者：接下來，你的團隊要做什麼？

施一公：接下來要做的是將工作進一步細化，通過富集等手段，進一步獲得剪接體的相關數據，以期能對生命過程和機理有更深入的瞭解。

萬蕊雪：科研道路哪有盡頭可言？對待每次實驗，我們都要加倍小心，不能覺得已經做過很多、很熟練了，就隨便對待。

記者：幾天前，清華大學信息門户發佈了施一公擬任清華大學副校長的任命公示。今後，你將如何調整教學、科研、行政方面的時間與精力？

施一公：教學仍將是我的重要工作。我每學期要上100節課。今後，課時只會多、不會少。我也不會減少與學生們的溝通交流，同時也會盡力保障科研時間，爭取帶領我的團隊再創佳績。

90後大學生與抗戰老兵的心靈對話

——中國石油大學（華東）開展“致抗戰老兵一封信”活動

“‘感謝’這兩個字實在太輕，和平年代的我們很難感受70多年前抗日戰爭的慘烈，到底是怎樣的信念和情懷，才能使人克服對死亡的恐懼，譜寫了一首首壯烈的讚歌……”

“那時候的我們不怕死！就想着趕快打勝仗，好讓老百姓過上好日子……”

這是90後大學生蘇睿和93歲抗戰老兵孫學臣之間的對話。

今年是抗日戰爭勝利70週年。蘇睿所在的中國石油大學（華東）地球科學與技術學院“七月風”黨員先鋒隊通過學校微信、學生在線等網絡平台發起了“致抗戰老兵一封信”活動，得到了學校各學生黨支部的紛紛響應，不到1個月的時間，“七月風”就收到了100多封信件。

近日，帶着這100多封信件，同學們踏上了尋訪抗戰老兵的旅程，經濟管理學院“紅星夢之隊”的隊員們去了山東省青島市黃島區六窪鎮，地球科學與技術學院“七月風”的隊員們則前往棗莊市馬蘭屯鎮，探望居住在那裏的幾位抗戰老兵。

“一切為了國家，一切為了革命”

“這是政府為紀念抗日戰爭勝利60週年時發給我們的！”在青島市黃島區六窪鎮，已經91歲高齡的樊輝省驕傲地向隊員們展示着自己的“寶貝”——一件掛滿了獎章的軍服。“有一次打仗，我們在水塘裏泡了很久，以至於許多人都留下了後遺症。”説完，樊輝省撩起衣服給大家看他腰上和腿上的傷痕：老人的腿一直都處於水腫狀態，皮膚也是坑坑窪窪的。離開的時候，隊員們希望和樊輝省合個影，老人很重視，特意穿上那件讓他引以為豪的軍服，挺直了腰板，把自己最好的一面留給大家。

91歲的老兵王順緒不僅參加過抗日戰爭，還參加過解放戰爭和抗美援朝，軍服上的戰爭紀念章見證了他的光輝歲月。

“1942年的秋天，我所在的部隊和日軍有一場正面戰爭。打到最後，雙方都彈盡糧絕了。有一天早上天還沒亮，我和戰友于樂章、於勝武去附近的山上找水源，與同樣前來尋找水源的日本士兵短兵相接，展開了肉搏戰。”王順緒回憶説，他當時死死地掐住那個日軍士兵的脖子，卻被日軍的匕首刺中了左臂，王順緒鼓足力氣將身子一扭，和日本士兵一起滾下了60多米的山坡，兩個人都頭破血流，躺在地上不能動彈。最後，聞聲趕來的戰友將日本士兵俘虜。“您在戰場怕不怕？”隊員杜月斌問，“我不怕死，那時候一切為了國家，一切為了革命！”王順緒説。

在馬蘭屯鎮，“七月風”的隊員們拜訪了孫學臣、季常清和提啟營等幾位抗戰老兵，隊員們為老兵朗讀了一封封情真意切的學生來信。

聽着90後的肺腑之言，93歲的孫學臣激動不已，87歲的提啟營則潸然淚下。“那時候的我們不怕死，就想着趕快打勝仗，讓老百姓過上好日子。”回憶起崢嶸歲月，孫學臣揚起了右臂——他的右手在戰爭中不幸被子彈擊傷，肌肉已完全萎縮。

銘記歷史，砥礪前行

“2014年，我參加過學校組織的慰問抗戰老兵活動，深切地感受到這些耄耋之年的老英雄們並不渴望擁有多少物質支持，他們更希望我們年輕一代能夠敬畏那段歷史，傳承抗戰精神，擁有愛國情懷。”蘇睿説，也正是基於這個想法，“七月風”黨員先鋒隊才發起了“致抗戰老兵一封信”活動。

“可能是因為我們這一代沒有經歷過戰爭，所以一直不能理解什麼叫把生死置之度外。”杜月斌説，經過這次尋訪，他被深深地觸動了，第一次真切地感受到了什麼才是革命的大無畏精神和死而後已的奉獻精神。

“與每一位抗戰老兵的交流都是一段烽火連天的滄桑歲月再現。”隊員張麗麗説，以史為鑑，可以知興替，這種活動的意義不僅在於瞭解歷史，慰藉老兵，更能激發青年學生的凌雲壯志和愛國情懷。

“這是一個意義非凡的暑假。”在採訪中，每一個參加活動的隊員都這樣告訴記者，通過與抗戰老兵的.心靈對話，他們感受到了那段崢嶸歲月裏的愛國激情。

對一個人來説，70年的歲月是漫長的光陰流轉；對一個民族來説，70年的歲月也許只是時間長河的一瞬。然而，不管是個人還是國家，無論是漫長還是短暫，這段歷史都應該被清晰地鐫刻在那裏，令我們時時警醒。

只有銘記歷史，才能砥礪前行。

人類對剪接體密碼的探索才剛開始——訪施一公團隊

中國科學院院士施一公院士研究組近日兩項生命科學基礎原理研究取得重大突破，其兩篇論文21日在線發表於國際頂級期刊《科學》上。

“中國人首次捕獲剪接體高分辨率結構！”這些天一則振奮人心的消息傳遍海內外。

這意味着，中國人率先登上了比2006年和2009年諾貝爾化學獎更具挑戰的科學“山峯”，世界結構生物學界的公認難題——剪接體的結構“密碼”已接近破譯。

“施一公實驗室向這個生命科學領域中幾乎不可能完成的任務發起挑戰，並在世界舞台上取得了成功。”美國科學院院士、著名結構生物學家丁紹·帕特爾這樣評價。

記者來到位於清華大學的施一公實驗室，一張畫有剪接體三維結構及其執行剪接過程的圖片呈現在眼前，看上去簡單又極為難得。

簡單是因為，通過圖片可清晰看到，各個蛋白相互纏繞形成外形輪廓並不對稱的剪接體的基本過程。難得是由於，這個結構解析曾被多少業內權威視作“生命科學領域中幾乎不可能完成的任務”。

剪接體這顆分子生物學皇冠上的明珠，是不少生物學家的夢想。可是這個“淘氣的傢伙結構複雜，動態、多變”，在當時的技術條件下，沒有科學家能清晰地“捕捉”它。

為完成這一步，施一公團隊並肩奮鬥了將近兩千個日夜。

對於所有的多細胞生物，以及有成熟細胞核的單細胞生物而言，遺傳物質DNA必須轉化為蛋白質才能行使各種功能，而這中間的核心環節就是剪接體對DNA進行“剪接”。

“自1977年基因剪接現象被首次發現以來，世界上有很多團隊都在研究剪接體的結構。直到今年5月份，我們能看到的剪接體分辨率也只有29埃，即2．9納米，根本無法看清剪接體到底長什麼樣。”施一公説。

在結構決定功能的科學世界裏，如果連這個蛋白長什麼樣都看不見，就很難解釋它的發病機理，更別提藥物研究了。

施一公團隊從2009年起鎖定剪接體研究領域。這是一個除導師外，完全由博士研究生組成的年輕團隊。年齡最大的閆創業今年30歲，而杭婧和萬蕊雪則分別為26歲和25歲。

對於一個連一台冷凍電鏡設備都沒有、團隊才剛剛建立起來的實驗室，要完成結構生物學界的重大研究舉步維艱。

一開始，他們選擇了從小處着手，試圖從解析剪接體複合物中的一些重要組成蛋白的結構開始，試圖逐步接近核心目標。然而，膽大心細、不滿足於對“小蛋白”探索的施一公團隊經過論證，最終還是決定直面最富挑戰性的攻堅課題：完整剪接體的結構解析。

然而，現實卻不像設想中那般美好。

杭婧用“黑夜中的摸索”來形容那段日子。在課題小組長周麗君博士畢業出國接受博士後訓練之後，課題的重擔落在了兩位年輕的女孩身上。實驗經驗相對缺乏、沒有師兄師姐引導的杭婧和萬蕊雪，每天必須依靠閲讀大量的文獻和反覆進行試驗不斷探索前行。在課題攻堅階段，團隊每人每天平均在實驗室工作的時間為12至16小時。

施一公團隊始終都有危機感，因為這個課題太重要了，全球不少團隊都在做。科學只有第一沒有第二，如果自己不沉下心來努力，一旦別人首先發表，那麼團隊之前的努力就會大打折扣。

為了收集數據，整個團隊常常都處於通宵戰備狀態，學生凌晨5點離開了，施一公也是早晨6點才到家。“科學發現方面，我從不相信運氣。”施一公説。

科學發現沒有捷徑可走，正因為這樣，有些寂寞與苦澀必須捱過。

團隊裏一些成員已經近兩年沒有發表過一篇文章，生活單調得只有實驗室—宿舍兩點一線，常常幾天幾夜不合眼，只怕錯過一個細節、一組高精確度的數據、一幅有價值的圖像。

終於，他們的堅持有了回報。2015年3月底，當杭婧和萬蕊雪第一次在電鏡下看到了蛋白大致的樣子時，“心裏立刻產生了曙光”。

曾經，人類對基因認識分辨率只有29埃。

施一公的初步設想是，把分辨率做到20埃以下，就可以把成果發表出來。“誰知4月做數據處理時，我們驚喜連連。分辨率從11埃到5埃，再到3.9埃，最後是3.6埃！跟白日做夢似的。”

來不及沉浸在喜悦之中的施一公急忙帶領團隊夜以繼日地完成論文寫作。在送孩子回河南老家的火車上，總共4小時車程，施一公就寫了4個小時。“那段時間頭腦也是特別興奮，即將完成的幾天，躺在牀上睡不着覺。”施一公説。

終於，這些付出在8月21日被賦予新的價值。

2009年諾貝爾生理與醫學獎得主、哈佛大學醫學院教授傑克·肖斯德克評價説，兩篇論文為理解剪接體的結構和工作機制帶來了巨大突破。剪接體是細胞內最後一個被等待解析結構的超大複合體，而這一等待實在太久了。

施一公團隊表示，人類對剪接體密碼的探索工作才剛剛開始。“這項工作的核心意義是讓人類對生命過程和機理有了更進一步的瞭解。”下一步的工作重點是把不同剪接體相互間不同的地方看清楚，從而闡述內含子被去除、外顯子被接在一起的分子機制，以期對人類生命過程和機理有更深入的瞭解。