口腔執業醫師考點:胞內受體介導的信號轉導機制
已知通過胞內受體調節的激素有糖皮質激素、鹽皮質激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素、維A酸、1,25-(OH)2維生素D3。位於細胞內的受體多為轉錄因子,當與相應配體結合後進入細胞核內,與DNA的順式作用元件結合,在轉錄水平調節基因表達。
例題:激素的第二信使不包括:
2 2+ 3
答案:A
概述:
細胞內受體的本質是激素激活的基因調控蛋白。在細胞內,受體與抑制性蛋白(如Hsp90)結合形成複合物,處於非活化狀態。配體(如皮質醇)與受體結合,將導致抑制性蛋白從複合物上解離下來,從而使受體暴露出DNA結合位點而被激活。這類受體一般都有三個結構域:位於C端的激素結合位點,位於中部富含Cys、具有鋅指結構的DNA或Hsp90結合位點,以及位於N端的轉錄激活結構域。
甾類激素類:
甾類激素分子是化學結構相似的親脂性小分子,分子相對質量為300Da左右,可以通過簡單擴散跨越質膜進入細胞內。每種類型的甾類激素與細胞質內各自的受體蛋白結合,形成激素-受體複合物,並能穿過核孔進入細胞核內,激素和受體的結合導致受體蛋白構象的改變,提高了受體與DNA的結合能力,激活的受體通過結合於特異的DNA序列調節基因表達。受體與DNA序列的結合已得到實驗證實,結合序列是受體依賴的.轉錄增強子,這種結合可增加某些相鄰基因的轉錄水平。
甾類激素誘導的基因活化分為兩個階段:①直接活化少數特殊基因轉錄的初級反應階段,發生迅速;②初級反應的基因產物再活化其他基因產生延遲的次級反應,對初級反應起放大作用。如果蠅注射蜕皮激素後僅5~10min便可誘導唾腺染色體上6個部位的RNA轉錄,再過一段時間至少有100個部位合成RNA,致使大量合成次級反應所特有的蛋白質產物。這類激素作用通常表現為如影響細胞分化等長期的生物學效應。
甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子,其受體位於細胞核內,作用機理與甾類激素相同。也有個別的親脂性小分子,如前列腺素,其受體在細胞膜上。
NO途徑:
NO是另一種可進入細胞內部的信號分子,能快速透過細胞膜,作用於鄰近細胞。hgott等三位美國科學家因發現NO作為信號分子而獲得1998年諾貝爾醫學與生理學獎。
血管內皮細胞和神經細胞是NO的生成細胞,NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化,以L精氨酸為底物,以還原型輔酶Ⅱ(NADPH)作為電子供體,生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調節機制,靶細胞上NO的多少直接與NO的合成有關。
血管內皮細胞接受乙酰膽鹼,引起胞內Ca2+濃度升高,激活一氧化氮合酶,細胞釋放NO,NO擴散進入平滑肌細胞,與胞質鳥苷酸環化酶(GTP-cyclase,GC)活性中心的Fe2+結合,改變酶的構象(圖8-32),導致酶活性的增強和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張,血管擴張、血流通暢。
硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史,其作用機理是在體內轉化為NO,可舒張血管,減輕心臟負荷和心肌的需氧量 。
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